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진단

한국인 말단비대증 환자의 국내 현황 조사

희귀질환인 말단비대증의 국내 현황 조사는 1995년 이후 진행되지 않았습니다. 세브란스병원 뇌하수체종양센터를 주축으로 국내 다기관 협동연구를 통해 2003년부터 2007년까지 국내 74곳의 2차 및 3차 의료기관에 내원한 국내 말단비대증 환자의 현황에 대해 조사하였습니다. 2003년부터 2007년까지 5년동안 1350명의 말단비대증 환자가 의료기관에 내원하였으며 발병률은 100만명당 3.9명이였고 유병률은 100만명당 27.9명으로 증가하였습니다. 남성과 여성간에 차이는 없었으며 평균 44.1세에 진단되었습니다. 국내 말단비대증 환자의 유병률이 낮게 평가되었던 과거 연구 결과와 달리, 이번 현황 보고를 통해 국내 의료기관에서 진단되고 치료받는 말단비대증 환자의 발병률 및 유병률은 외국의 경우와 비슷한 정도로 급증하고 있음을 확인하였습니다.

Nationwide survey of acromegaly in South Korea. Kwon O, Song YD, Kim SY, Lee EJ; Rare Disease Study Group, Science and Research Committee, Korean Endocrine Society. Clin Endocrinol (Oxf). 2013 Apr;78(4):577-85. doi: 10.1111/cen.12020.

한국에서의 말단비대증의 특징에 대한 문헌리뷰

세브란스 뇌하수체종센터는 한국인의 말단비대증에서의 특징에 대해 문헌 리뷰를 시행한 것을 발표하였습니다. 우리나라에서 말단비대증의 연간 발생률은 100만명당 3.9명정도이고, 이는 서양에서의 발생률과 비슷합니다. 일차적인 치료는 90.4%에서 경접형동 종양절제술이었고, 수술 후 완치율은 종양의 분류(Hardy classification)에 따라 89%, 87%, 64%, 70%, 50% 였습니다. 이번 연구 결과 발표는 희귀 질환인 말단 비대증의 국내 현황을 최초로 조사하였다는 데 의의가 있으며, 향후 국내 말단 비대증 환자의 진료 및 치료 지침 확립에 주요한 자료를 제시할 것입니다.

Characteristics of Acromegaly in Korea with a Literature Review.
치료

수술 방법에 따른 말단비대증 환자의 수술 성적 및 내분비호르몬 분비능변화

말대비대증은 수술적 치료를 시행하는 질환입니다. 세브란스병원 뇌하수체종양센터에서는 수술 범위에 따른 수술 후 완치율을, 지금까지 보고된 논문 중 최다 환자수인 282명의 말단비대증 환자에서 분석하였습니다. 적극적인 수술적 절제술을 시행할 경우, 뇌하수체 호르몬 분비능 저하의 발생율 증가 없이 완치율이 유의하게 증가하였습니다. 종양이 경정맥동을 침범하지 않은 경우 완치율은 70~89%였으며 수술 절제 범위가 증가함에 따라 완치율이 유의하게 증가하였습니다. 이 결과는 50~60%에 불과한 세계 유수의 의료기관 수술성적과 비교하여 월등한 치료 성적이며, 현재까지 발표된 수술 성적 가운데 세계 최고 수준의 치료 결과로 세브란스병원 뇌하수체종양센터의 탁월한 치료 성적을 국제 학술지에서 인정받았습니다. 또한, 경정맥동을 침범하고, 크기가 커서 수술적 완전 절제술이 불가능하다고 알려진 종양에서도 완치 되는 경우가 57%에 달하는 것으로 보고하였습니다.

Surgical and endocrinological outcomes in the treatment of growth hormone-secreting pituitary adenomas according to the shift of surgical paradigm.

말단비대증 수술 후 발생하는 성장호르몬 결핍증 발생 예후 인자

말단비대증은 성장호르몬이 과분비되는 질환이지만, 수술 후에는 반대로 성장호르몬 결핍증이 발생할 수 있습니다. 성장호르몬 결핍증은 삶의 질 저하 및 사망률 증가를 유발하는 것으로 알려져 있습니다. 세브란스병원 뇌하수체종양센터는 수술 후 완치된 123명의 말단비대증 환자를 대상으로 수술 후 성장호르몬 결핍증에 대해 분석하였습니다. 타 의료기관에 비해 세브란스병원 뇌하수체종양센터는 적극적인 종양 절제술을 시행하여, 완치율은 세계 최고 수준임에도 불구하고 뇌하수체기능 저하증의 일종인 성장호르몬 결핍증 발병률은 타의료기관과 유사한 9.8%로 낮은 것을 보고하였습니다. 뇌하수체의 양측으로 종양이 침범한 경우 및 수술 직후 성장호르몬 수치가 낮은 경우 수술 후 성장호르몬 결핍증 발생률이 증가함을 세계 최초로 보고하였습니다. 수술 직후 호르몬 검사의 중요성에 대해 인식하여 20년 전부터 검사를 시행하고 있는 세브란스병원 뇌하수체종양센터의 수술 후 관리의 우수성을 확인한 결과입니다.

Clinical predictors of GH deficiency in surgically cured acromegalic patients
예후

수술 직후 성장호르몬 수치 및 조기 경구포도당부하검사의 장기 관해 예측에 대한 유용성

경구포도당부하검사에서 성장호르몬이 얼마만큼 억제되는지에 따라 말단 비대증 환자의 장기적인 치료성적을 판단할 수 있습니다. 세브란스병원 뇌하수체종양센터는 수술 직후 성장호르몬 수치와 수술 후 일주일 뒤에 시행한 조기 경구포도당부하검사 결과가 장기 치료성적을 유의하게 반영한다는 것을 확인하였습니다. 이번 연구에서는 경접형골 뇌하수체 종양 절제술을 시행 받은 말단비대증 환자 194명을 분석하였습니다. 153명이 장기 관해 소견을 보였는데 수술 후 24시간째 측정한 성장호르몬 수치가 이를 가장 잘 예측하였습니다. 또한 수술 후 조기 경구포도당부하검사에서, 성장호르몬이 억제되었던 127명 중 98.4% 환자에서 장기 관해가 유지되었습니다. 수술 후 조기 경구포도당부하검사는, 민감도 81.7%와 특이도 95.1%로 말단비대증 수술 후 장기 관해를 예측하였습니다. 말단비대증의 장기 완치를 예측하는 임상 지표로, 수술 직후 성장호르몬 수치와 조기 경구포도당부하검사의 유용성을 세계 최초로 제시함으로써, 수술 후 추가적인 치료가 필요한지 여부를 예측하는데 매우 중요한 임상적 지표를 제시하였습니다. 이는 수술 후 최소 3개월은 지나서 시행한 경구포도당 검사 결과가 장기 완치를 예측하는 기준이 된다는 기존의 주장을 뒤엎는 새로운 임상 지표를 제시하였다는데 의의가 있습니다.

Predicting long-term remission by measuring immediate postoperative growth hormone levels and oral glucose tolerance test in acromegaly.
실험

성장자극세포와 말단비대증 동물모델에서 CXCR4 길항제인 고리형 펜타펩티드 d-Arg3FC131의 억제효과

세브란스병원 뇌하수체종양센터에서는 말단비대증의 치료에 이용가능한 물질에 대하여 일반 실험과 동물 실험을 진행하였습니다. 케모카인 기저세포 유래 인자-1(stromal cell-derived factor-1)과 이의 수용체인 CXCR4 간의 반응은 정상 뇌하수체, 그리고 종양이 있는 뇌하수체의 성장자극세포(somatotrope cells)에서 성장호르몬의 생산과 세포 성장에 중요한 역할을 하게 됩니다. 따라서 케모카인 수용체인 CXCR4는 말단비대증이 있는 환자에서 매력적인 항암제의 목표가 될 수 있을 것이라고 생각하여 실험을 진행하였습니다. CXCR4의 합성 길항제인 고리형 펜타펩티드 d-Arg3FC131 (c[Gly1-d-Tyr2-d-Arg3-Arg4-Nal5])은 종양 GH3 성장자극세포의 성장호르몬 생산과 세포의 성장을 억제하였습니다. 또한 이는 캐스페이즈-3 경로의 활성화를 통하여 GH3 세포의 세포 자멸을 유도하였습니다. 동물실험에서 d-Arg3FC131의 주사요법은 이식된 GH3 세포의 성장을 억제하였습니다. 이러한 결과로 볼 때 d-Arg3FC131이 말단비대증 환자에서 효과적인 신약 치료제로 개발 가능함을 시사합니다.

The cyclic pentapeptide d-Arg3FC131, a CXCR4 antagonist, induces apoptosis of somatotrope tumor and inhibits tumor growth in nude mice.

성장호르몬분비세포에서 CXCR4의 기능적 발현: CXCL12에 의해 증가하는 성장호르몬 유전자, 분비, 합성, 세포 증식

성장호르몬분비세포에 발현하는 CXCR4 유전자의 기능에 대한 연구 결과입니다. CXCR4에 반응하는 CXCL12를 처리함으로써 성장호르몬의 합성, 분비 그리고 성장호르몬 분비세포의 증식이 진행됨을 확인하였습니다. 이러한 연구 결과는 성장호르몬분비세포 종양에 의해 발생하는 말단비대증의 새로운 표적 신약 개발에 이용될 수 있을 것으로 보고하였습니다.

Functional expression of CXCR4 in somatotrophs: CXCL12 activates GH gene, GH production and secretion, and cellular proliferation. Lee Y, Kim JM, Lee EJ. J Endocrinol. 2008 Nov;199(2):191-9. doi: 10.1677/JOE-08-0250. Epub 2008 Aug 27.

뇌하수체 선종에서 CXCR4의 활성형 돌연변이의 부재

성장호르몬 분비 뇌하수체 선종의 30~40%, 비기능성 뇌하수체 선종의 10%에서 gsp 종양유전자의 돌연변이와 연관이 있다고 알려져 있습니다. 하지만 뇌하수체 선종의 원인에 대한 자세한 기전은 아직까지도 알려져 있지 않습니다. 본 뇌하수체 종양센터의 지난 연구에서 뇌하수체 선종 세포에서 케모카인 기저세포 유래 인자-1(stromal cell-derived factor-1)과 이의 수용체인 CXCR4간의 상호 작용이 성장호르몬 생성과 세포 활성에 중요한 역할을 하는 것을 확인하였습니다(12번 논문). CXCR4가 G단백질에 결합하는 케모카인 수용체임으로 보아 이의 활성형 돌연변이가 여러 기전과 연관되어 뇌하수체 선종을 유발하는데 관여할 것이라고 생각하였습니다. 이 논문에서는 gsp돌연변이 음성인 37개의 성장호르몬-분비 뇌하수체 선종 조직과 14개의 CXCR4를 발현하는 비기능성 뇌하수체 선종 조직을 이용하였고, CXCR4의 일부를 중합효소연쇄반응(PCR)을 이용하여 증폭시킨 후 직접 염기서열결정법(direct sequencing)을 시행하였습니다. 면역조직화학 분석과 2중 면역형광염색을 실시한 결과 CXCR4가 성장호르몬-분비 뇌하수체 선종과 비기능성 뇌하수체 선종에 강하게 표현되었습니다. 직접 염기서열결정법에서는 51개의 뇌하수체 선종 중에 4개에서 엑손2번(87 C>T, 414 C>T)의 비슷한 돌연변이가 확인되었습니다. 따라서 성장호르몬-분비 뇌하수체 선종과 비기능성 뇌하수체 선종에서 CXCR4의 활성형 돌연변이가 아닌, 다른 병태생리적 기전을 통해 질환을 유발하는 것으로 생각됩니다.

Absence of activating mutations of CXCR4 in pituitary tumours.
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